NREM 睡眠与 REM 睡眠
本文节选自：彼得·沃兹尼亚克（2017）所著的《睡眠的科学》
NREM 与 REM 的交替
在一整夜的睡眠过程中，我们会交替进入两种睡眠阶段：
这些 NREM 与 REM 片段的相互作用，对于理解睡眠中的记忆优化、创造力以及解决问题至关重要。
借助 EEG 测量，科学家能够区分 4 个 NREM 睡眠阶段，它们对应着越来越深的睡眠。在较新的文献中，你可能会读到 3 个阶段，这是因为 NREM 的第 3 阶段与第 4 阶段已被合并为单一的慢波睡眠阶段。
典型夜晚中的 NREM-REM 循环。
当我们闭上眼睛后，通常需要 3–15 分钟进入第 1 阶段 NREM 睡眠（针对健康且调节良好的人）。在这一阶段，我们常会体验到与「下坠感」相关的小抽动。轻微的干扰就会把我们唤醒，我们甚至常常会否认自己睡着了。一旦第 1 阶段 NREM 稳定下来，我们就会进入仍然相对较浅的第 2 阶段 NREM 睡眠。之后我们会进入第 3 阶段（以及第 4 阶段）NREM，也被称为深睡或慢波睡眠（SWS）。
从历史上看，在我们真正意识到慢波睡眠的作用之前，REM 睡眠对记忆与学习的重要性就已被记录下来。因此，与（SWS）相比，关于睡眠的文章与书籍中到处都能见到对 REM 睡眠在学习中作用的过度强调。随着时间推移，REM 剥夺研究受到了大量批评。如今我们知道：连续不中断的 NREM 与 REM 睡眠之间自然、和谐的相互作用，对于记忆、学习与创造力都至关重要（Salzarulo et al. 2000[108]）。
残酷的睡眠剥夺研究实际上显示：与剥夺 NREM 相比，剥夺 REM 的睡眠剥夺大鼠反而能活得更久。被剥夺睡眠的大鼠只能存活 2–3 周。而只被剥夺 REM 睡眠的大鼠则能存活大约 5 个月。
午睡的受试者报告说：第 4 阶段 NREM 最让人觉得恢复精力。去甲肾上腺素、血清素与组胺的释放在 REM 期间会受到抑制。做梦时，初级视觉皮层并不活跃，而它的次级区域会活跃。这类似于：人们被要求想象一个视觉场景，与人们真正看到该场景时的情况之间的区别。盲人的梦更偏向听觉与触觉。这似乎印证了 REM 睡眠在体验回放与记忆优化中的作用；他们在 REM 睡眠中也不会呈现典型的眼动模式。这些观察促成了一种观点：与 NREM 睡眠相比，REM 睡眠对创造力更为关键。在 REM 期间，胆碱能调制会抑制信息从海马体流向新皮层。这被认为会帮助在新皮层区域内部建立新的关联。
NREM 与 REM 的演化
与 NREM 睡眠相比，REM 睡眠在系统发育上更「年轻」。鱼类、两栖类或爬行类并不表现出典型的 REM 睡眠。然而有趣的是，REM 睡眠在哺乳动物与鸟类中都存在。这使一些科学家假设：REM 睡眠在进化中曾被「发明」过两次！显然，REM 睡眠对具有鸟类—哺乳动物水平智商的生物的生存至关重要（见：动物睡多少？）。然而，研究了针鼹 REM 睡眠的 Siegel 博士认为，这种动物的睡眠同时具备 REM 与 NREM 睡眠的特征。因此，他提出：REM 与 NREM 可能是从一种在系统发育上更古老、尚未分化的统一睡眠形式演化而来（Siegel et al. 1996[109]）。如果 REM 睡眠在功能上与 NREM 如此不同，而且如睡眠中的神经优化相关理论所暗示的那样复杂，那么「再发明」这一因素可能会被进化论者当作反对神经优化的论据。然而，像空中飞行一样，「再发明」与复杂性并存，或许同样能为强调睡眠的关键神经功能提供支持。
NREM 与 REM 的缺口
残酷的睡眠剥夺研究实际上显示：与剥夺 NREM 相比，剥夺 REM 的睡眠剥夺大鼠反而能活得更久。被剥夺睡眠的大鼠只能存活 2–3 周。而只被剥夺 REM 睡眠的大鼠则能存活大约 5 个月。睡眠剥夺之后，最先被偿还的是（SWS）缺口。（SWS）缺口源自 NREM 的睡眠剥夺。REM 的缺口会在之后被偿还。常见情形是：（SWS）缺口在恢复睡眠的第 1 个夜晚就被完全偿还，而 REM 睡眠缺口可能会持续到第 2 个恢复夜晚。
强迫去同步（forced desynchrony）方案是一类睡眠实验方案，在这种方案中，受试者的睡眠会与其自然的昼夜节律周期脱钩。在强迫同步（forced synchrony）条件下，我们可以观察到：表征 NREM 睡眠的慢波活动与稳态睡眠倾向相关，而睡眠片段中 REM 睡眠所占比例则同时依赖稳态压力与昼夜节律周期。
NREM 的控制
NREM 睡眠主要通过稳态机制来控制。在清醒的白天，我们会累积启动睡眠及其更深 NREM 阶段的压力。如果在缺少昼夜节律成分贡献的情况下启动睡眠，它很可能很短，并且只包含 NREM。与稳态困倦相关的信号之一，是腺苷的累积。咖啡因作用于腺苷受体，从而在短时间内减弱稳态睡眠压力。腺苷累积的一个结果，是单胺能清醒中枢受抑、基底前脑受抑，以及 VLPO 去抑制：VLPO 是负责启动睡眠的主要脑区。REM 睡眠也有一个稳态成分；然而在出现缺口时，最先被补偿的是 NREM 睡眠缺口。还有更多证据表明：REM 睡眠会增加 NREM 睡眠压力（Beersma et al. 1990[110]）。除腺苷之外，白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、干扰素、前列腺素 D2、NO、GHRH 等信号也与稳态睡眠倾向的增加相关（Krueger et al. 2008[111]）。
睡眠剥夺会同时增加 NREM 与 REM 睡眠倾向。短睡者的 NREM 2 更少，但关于其睡眠的实际质量与有效性的数据很少。一方面，Thomas Edison 或 Nicola Tesla 以相对睡得少而闻名；另一方面，Einstein 则是著名的长睡者，据说他每晚睡超过 9 小时。有趣的是，这些天才也都属于知名的午睡者。确实，少睡会压缩不那么关键的 NREM 2 睡眠，但没有证据表明：在不伤害 NREM-REM 相互作用质量的前提下，这能成为你的长期习惯。基于目前可获得的睡眠数据，结论是：不要试图通过少睡来压缩 NREM 2。你很可能会损害睡眠中发生的记忆优化过程。
一些科学家认为：在睡眠期间，中脑-脑桥交界处的一个超日节律振荡器（ultradian oscillator）控制着 NREM 与 REM 睡眠的规律交替。然而，「振荡器」这一术语其实会误导人，因为 NREM-REM 的相互作用机制更像一种翻转开关，而且交替的时序相当不规则，这表明存在显著的内部与外部稳态影响，并最终在睡眠周期的终止中达到顶点。
睡眠中的神经调制
睡眠的 AIM 模型（Hobson et al. 2000[79]）强调：在缺乏单胺能活动的情况下，主导 REM 的胆碱能调制具有重要意义。
在 NREM 睡眠中，脑干与前脑的胆碱能系统比清醒时更不活跃；5-羟色胺能的中缝核（raphe）与去甲肾上腺素能的蓝斑核（LC）也更不活跃。另一方面，在 REM 睡眠中，这些单胺能结构会被强烈抑制，而胆碱能系统会显著增强。组胺的释放在 REM 中也会下降。有一种假说认为：胆碱能调制会抑制信息从海马体流向新皮层。这被认为在学习的双网络理论模型中扮演重要角色：其中海马体会基于旧信息来建立新的关联（见：睡眠中的神经优化）。
不相信睡眠在记忆与学习中发挥作用的 Siegel 博士认为：REM 睡眠用于恢复，因为 5-羟色胺能、去甲肾上腺素能与组胺能神经元会停止放电，仿佛它们被过度使用，需要补充资源。该解释可能通过「关闭测试」（见：睡眠理论），因为其中许多神经元对维持觉醒至关重要。然而，很难想象进化不会找到一种改造大脑的方法，使神经递质的补充可以在不「关闭」的情况下发生。大脑的一些区域在清醒以及睡眠的所有阶段都会持续放电；相关神经元可以在不停机的情况下补充资源。
生长激素与皮质醇
除了释放不同类型神经递质的神经元放电模式发生变化之外，全身性激素的循环在睡眠中也会改变。其中，生长激素与皮质醇尤为重要，因为它们会影响葡萄糖代谢。生长激素在入睡时上升，并在更深的 NREM 阶段达到峰值。另一方面，皮质醇水平在夜晚后期、以 REM 睡眠为主导的阶段上升。与主要由昼夜节律驱动的皮质醇释放不同，生长激素的上升与入睡相关（Van Cauter et al. 1997[112]）。睡眠剥夺或在错误的相位睡觉，都会以不同原因严重扰乱葡萄糖代谢。这就是为什么健康睡眠对预防肥胖至关重要。
REM 稳态
总体而言的睡眠与之类似，REM 也通过稳态与昼夜节律过程来控制。昼夜节律 REM 周期的顶峰相位（Acrophase）出现在主观夜晚的后段。Benington 与 Heller 提出：导致 REM 睡眠倾向增加的，是 NREM 睡眠的存在，而不是 REM 睡眠的缺失。慢波睡眠会建立稳态的 REM 倾向，而最好的 REM 来自慢波的「耗竭」与睡眠最后几小时出现的昼夜节律 REM 峰值的结合。学习与 REM 睡眠需求之间也存在强烈的稳态联系：你学得越多，趋向 REM 的驱动力就越强。高强度学习后，REM 睡眠的分钟数与 REM 密度都会增加（De Koninck et al. 1989[113]）。目前尚不清楚学习是直接影响 REM 需求，还是通过影响 NREM 需求而间接影响。不过，有一点非常明确：重度学习者就应该是重度睡眠者！
刺激基底前脑会释放乙酰胆碱，它会诱发清醒状态，也有利于 REM 睡眠。这意味着：参与入睡启动的基底前脑也参与 NREM/REM 的转换。同样，VLPO 的一部分细胞群也会参与生成 REM 睡眠。
像咖啡因这样的腺苷拮抗剂也会产生重要影响。将腺苷激动剂灌注到基底前脑，会增加 VLPO 中的 c-Fos，并增加基底前脑释放乙酰胆碱。众所周知，乙酰胆碱会诱发清醒状态与 REM 睡眠。由于灌注激动剂，NREM 与 REM 的总量都会增加（Satoh et al. 1999[105]，Scammell et al. 2001[87]）。
在其他稳态激素影响方面，睡眠中 VIP 与催乳素水平升高会促进 REM。物质滥用、推迟入睡以及使用闹钟，都可能导致 REM 睡眠缺口（见：REM 反弹假说）。
有一种睡眠理论认为，REM 睡眠帮助大脑从 NREM 睡眠中恢复，从而加快清醒时的反应。这一理论无法通过关闭测试，因为同样的恢复完全可以在清醒状态下发生，除非做梦时神经网络的「重活」在某种未知意义上是一种更快的恢复方式。然而，为什么在「完全恢复」到清醒的条件下，大脑还会出现 REM 反弹？认为组胺、血清素与去甲肾上腺素神经元需要恢复时间的说法更可信；但这仍无法解释：为什么我们需要不同的神经元群体、不同的神经递质，以及不同的修复与恢复策略。
向 REM 的过渡
在主观夜晚睡眠期间，经历大约 1 小时左右的健康 NREM 睡眠后，脑桥被盖细胞的活动会逐渐增强，而该区域负责触发 REM 睡眠。负责触发 REM 睡眠的结构可能包括脚桥被盖核（PPN）与亚外侧背核（SLD）。GABA 能的 SLD 与胆碱能的 PPN 会把信号向多个方向发送。其结果之一是肌张力消失；另一个结果是激活丘脑、海马体与大脑皮层，并出现典型的 REM EEG。结果是，大脑表现得仿佛在内部「醒来」了！在一次持续的 NREM 片段期间，将乙酰胆碱注入脑桥可能触发 REM 睡眠，这说明该神经递质在睡眠周期调节中的重要性。在 REM 睡眠期间，皮层的行为与清醒状态相似。此阶段的梦似乎由从脑干发送到皮层的随机冲动生成。皮层会为这些混乱的输入生成尽可能好、尽可能连贯的图像。在梦中，我们会经历连续的事件、真实的人、逼真的景观等。然而，这些元素会以最不可能的组合被拼接在一起，仿佛大脑在测试「如果……会怎样」的情景。尽管如此，我们却无法对梦采取行动（除非是患有睡眠中暴力行为的人）。负责控制 REM 的脑桥结构会确保大脑输出与控制肌肉运动的运动核团隔离。我们在睡眠中经常想要行动（例如逃离一只凶猛的狗），但却会像陷在糖浆里一样一动不动。此时，只有眼睛会快速运动，同时中耳的肌肉也会抽动。
赋予 REM 这一名称的眼球运动，由在脑桥核中产生并投射到上丘（superior colliculi）的冲动所控制。该冲动与脑桥-外侧膝状体-枕叶波（PGO 波）的生成相关；PGO 波也可用于检测 REM 睡眠。
做梦时，初级视觉皮层并不活跃，而它的次级区域会活跃。这类似于：人们被要求想象一个视觉场景，与人们真正看到该场景时的情况之间的区别。盲人的梦更偏向听觉与触觉。这似乎印证了 REM 睡眠在体验回放与记忆优化中的作用；他们在 REM 睡眠中也不会呈现典型的眼动模式。这些观察引出了一种观点：与 NREM 睡眠相比，REM 睡眠对创造力更为关键。
REM 翻转开关
NREM 与 REM 睡眠的相互作用，很可能由一个 REM 翻转开关控制。一些科学家认为：在睡眠期间，中脑-脑桥交界处的一个超日节律振荡器控制着 NREM 与 REM 睡眠的规律交替。然而，考虑到交替发生的时序，翻转开关模型是更好的类比。
如同睡眠-觉醒翻转开关一样，REM 翻转开关会在相对稳定的 NREM 与 REM 状态之间不断切换。不过，与睡眠-觉醒翻转开关相比，REM 翻转开关受到更多稳态输入的影响，导致 NREM/REM 状态的更迭有些混乱；而在主观夜晚结束前夕，这种更迭会逐渐被 REM 的昼夜节律峰值所主导。
在许多年里，胆碱能与单胺能状态之间的振荡曾被认为是控制 REM 睡眠的最终答案。然而，一些不一致之处与新研究促使人们提出了一个类似的新模型，其中涉及 GABA 能结构（见下一节）。
REM 翻转开关模型
1962 年，Jouvet 证明：刺激猫的尾侧中脑区域或脑桥被盖会产生一种类似 REM 睡眠的状态。这引出了一个假说：位于中脑-脑桥的胆碱能结构负责在 REM 睡眠中激活丘脑与大脑皮层。该假说也可以由如下事实支持：将胆碱能激动剂注射进脑桥网状结构会增强 REM 睡眠。
原始的「互惠相互作用模型」认为：脑桥的单胺能与胆碱能神经元形成了经典的 REM-on/REM-off 翻转开关。该模型在长达四分之一个世纪里被当作事实接受。新研究则识别出可能位于开关两侧（on 与 off）并参与 REM 翻转开关的 GABA 能神经元群体。
旧的 REM 翻转开关包含胆碱能的 PPT 与 LDT（它们在 REM 期间以及清醒时都特别活跃），以及 BRF（脑干网状结构）。REM-off 组成部分包括 DR（血清素）以及 LC（NA）（Saper et al. 2001[114]）。
较新的研究质疑了该模型中的一些不一致之处。例如，对脑干胆碱能或单胺能核团进行选择性损毁，对 REM 睡眠只有有限影响。REM 期间 REM-on 结构中的 c-Fos 表达偏低也令人困扰。于是有人提出，关键的 REM-on 区域其实是 GABA 能的 SLD（亚外侧背核）（Lu et al. 2007[115]）。由于 SLD 并不直接抑制 DR-LC，人们也因此质疑它们是否直接参与翻转开关。SLD 的 GABA 能神经元会投射到 vlPAG（腹外侧导水管周围灰质）与 LPT（外侧脑桥被盖），从而使它们成为 REM-off 的嫌疑对象。对 SLD 的损毁会导致 REM 睡眠丧失。
REM 翻转开关的精确性质仍有待确定。旧模型与新模型的组成部分之间也存在一定相互作用。例如，PPT/LDT 确实会兴奋 SLD 神经元，而 DR/LC 可能抑制 SLD 或激活 REM-off 组成部分。然而，这种相互作用并不是直接的互惠关系。因此，旧模型的组成部分被排除在新模型核心之外。
睡眠的终止
如果没有睡眠驱动力中的昼夜节律成分，睡眠控制系统就会像一个无穷无尽的跷跷板一样运作。到睡眠末期，由视交叉上核（SCN)所决定的昼夜节律困倦会导致睡眠倾向下降，睡眠会在某一次 REM 睡眠片段之后终止。SCN 提供了最强 zeitgeber（授时因子）——光——与昼夜节律周期之间的联结。SCN 在体内生成节律，但也能被光重置。来自视网膜的光脉冲会传至下丘脑与 SCN，从而产生一个停止并重置（stop&reset）的信号。睡眠结束时，褪黑素释放也随之结束；相反，另一种神经激素开始累积：血清素。有一种假说认为，我们把高水平血清素体验为清晨阳光带来的幸福感。高水平血清素与警觉激素皮质醇结合，会让我们以良好的警觉状态开启新的一天。除非你遭受睡眠相位提前，否则请始终确保清晨的阳光能照进你的卧室，把你唤醒。